Как убедиться, что содержание микроорганизмов в воздухе соответствует требованиям GMP?

Чтобы обеспечить соответствие содержания микроорганизмов в воздухе требованиям GMP (Good Manufacturing Practice), необходимо построить комплексную систему профилактики и контроля в различных аспектах, включая проектирование системы очистки воздуха, эксплуатацию и обслуживание, мониторинг и верификацию и управление персоналом.Ниже приведены конкретные меры:

I. Проектирование системы очистки воздуха: контроль за микроорганизмом из источника

1. Высокоэффективные фильтрационные системы
   • Фильтр первоначального действия: Перехват твердых частиц размером ≥5 мкм (например, пыль, волосы), защита фильтра среднего эффекта и продление его срока службы.
   • Фильтр среднего эффектаФильтрация твердых частиц размером 1 – 5 мкм для дальнейшей очистки воздуха и уменьшения привязки микроорганизмов.
   • Высокоэффективные фильтры (HEPA)Фильтрация твердых частиц размером ≥0,3 мкм, эффективность более 99,97%, непосредственный перехват бактерий, вирусов и других микроорганизмов. GMP требует, чтобы воздух в критически важных зонах (например, зона атерильной наполнения) был фильтрован с помощью HEPA, и чтобы фильтр был установлен в соответствии с направлением потока воздуха, чтобы избежать короткого замыкания.
   • Ультраэффективные фильтры (ULPA)Эффективность фильтрации твердых частиц размером ≥0,12 мкм достигает 99,9995%, подходит для очищенной зоны класса А (например, клеточная культура, производство атерильных препаратов).
2. Структура воздушного потока и дифференциальный контроль давления
   • Однонаправленный поток (ламинальный поток): в зоне класса А применяется вертикальный или горизонтальный односторонний поток, скорость воздушного потока 0,36 – 0,54 м / с, чтобы обеспечить непрерывное выброс загрязнителей и избежать перекрестного загрязнения.
   • Неоднонаправленный (турбулентный) ток: применяется в зонах класса B, C и D, путем рационального расположения воздуховода и обратного воздуха, создается вихревой воздух, разбавляется концентрация микроорганизмов.
   • Градиент дифференциального давления: поддерживать разницу давления ≥10Па между чистой и нечистой зоной, чтобы предотвратить вторжение внешних микроорганизмов.Например, дифференциальное давление между зоной атерильной наполнения и смежными помещениями должно быть ≥ 12,5 Па, а дифференциальный манометр должен периодически калибровываться.
3. Управление температурой и влажностью
   • ТемператураТемпература в чистой зоне обычно контролируется на уровне 18 – 26 °C, чтобы избежать высокой температуры, которая может привести к ускорению размножения микроорганизмов или неудобству персонала.
   • влажность: Относительная влажность контролируется на уровне 45% – 65%, чтобы предотвратить размножение плесени (например, Aspergillus, Penicillium) при слишком высокой влажности или слишком низкой влажности, что приведет к накоплению электростатики (возможно, адсорбировать микроорганизмы).

II. Эксплуатация и техническое обслуживание оборудования для очистки воздуха: обеспечение непрерывной очистной мощности

1. Регулярно менять фильтры.
   • Фильтр первоначального действия: заменять каждые 3 – 6 месяцев или когда разница давления достигает 2 раза от первоначального значения.
   • Фильтр среднего эффекта: заменять каждые 6 – 12 месяцев или когда разница давления достигает 2 раза от первоначального значения.
   • Высокоэффективные фильтры1 – 3 года: замены раз в год или при обнаружении воздухометром объема воздуха до 70% от первоначального значения.Перед заменой необходимо провести проверку целостности (например, проверку DOP / PAO), чтобы убедиться в отсутствии утечки.
2. Чистка и дезинфекция систем кондиционирования воздуха
   • Поверхностный охладитель, нагреватель: ежеквартально протирать и дезинфицировать 0,1% -ным или 75% -ным этанолом для предотвращения размножения плесени.
   • Система воздуховодов: очистка внутренней стенки проводится один раз в год, с помощью специального пылесоса или воздуха высокого давления, чтобы предотвратить накопление пыли, превратившейся в очаг микроорганизмов.
   • Вентиляционный вход, обратный вход: очистка раз в месяц для удаления пыли и микроорганизмов.
3. Озонная или ультрафиолетовая дезинфекция
   • Озоновая дезинфекция: в беспилотном состоянии использовать озоногенератор для дезинфекции воздуха и поверхности, концентрация должна быть ≥20 мг / м3, время действия ≥30 мин.После дезинфекции необходимо вентиляция, чтобы обеспечить остаток озона ≤0,1 мг / м3.
   • УФ-дезинфекция: Ультрафиолетовая лампа, длина волны 254 нм, интенсивность ≥70μВт / см2, установка в отверстие обратного воздуха или кондиционере воздуха, облучение ≥30 минут в день, чтобы убить микроорганизмы в воздухе.

III. Микробиологический мониторинг и сертификация: количественная оценка эффективности очищения

1. Динамический контроль
   • Метод осадочных бактерий: Поместить питательную тарелку Петри в критическую зону (например, зону класса А), культивировать в течение 48 часов после 30 минут воздействия и подсчитать количество колоний (CFU).Стандарт для зоны класса A ≤ 1 ЦФУ / тарелка, зоны класса B ≤ 5 ЦФУ / тарелка.
   • Метод плактонической бактерии: Отбор пробы воздуха с помощью пробоотборщика планктона (например, пробоотборщика Андерсона) и подсчет количества колоний после инкубации.Нормы для зоны класса А ≤ 1 ЦФУ / м3, для зоны класса В ≤ 10 ЦФУ / м3.
   • Счетчик частиц: Мониторинг количества твердых частиц размером ≥0,5 мкм и ≥5 мкм, косвенно отражающий риск микробиологического заражения.Динамические нормы в зоне класса А ≥0,5 мкм частиц ≤3520 шт / м3, ≥5 мкм частиц ≤20 шт / м3.
2. Регулярная проверка
   • Проверка системы кондиционирования воздуха: включает подтверждение монтажа (IQ), подтверждение эксплуатации (OQ), подтверждение производительности (PQ), проверка соответствия температуры влажности, разницы давления, скорости ветра и других параметров требованиям проектирования.
   • Испытание на целостность фильтра: Проницаемость высокоэффективного фильтра проверяется с использованием DOP / PAO, чтобы обеспечить ≤ 0,01%
   • Проверка эффективности дезинфекции: УКН ≥ 99,9%, подтвержденный при озоновой или ультрафиолетовой дезинфекции с помощью испытаний на вызов микробиологии (например, с использованием споров Bacillus subtilis).

Управление персоналом и материалами: уменьшение риска антропогенного загрязнения

1. Охрана здоровья персонала
   • Процедура переоделки: Персонал, входящий в чистую зону, должен действовать в соответствии с процессом «обувь → одежда → мыть руки → дезинфекция → сушка рук → одежда в чистую одежду → маска и перчатки», чтобы обеспечить стерильную работу.
   • Кодекс поведенияЗапрещение быстрого ходьбы, громкого разговора или кашель в чистой зоне для уменьшения распространения микроорганизмов.
   • Оценка подготовки кадровРегулярное обучение сотрудников по контролю за микробиологическим загрязнением, после прохождения аттестации можно приступить к работе.
2. Процесс очистки материала
   • Доставка материалов: Передача материалов через помещения с пневматическим замком или через переходное окно, которое должно быть оборудовано ультрафиолетовой лампой или устройством ламинового потока для обеспечения уничтожения микроорганизмов на поверхности материала.
   • СтерилизацияМатериалы, вступающие в непосредственный контакт с лекарственными препаратами (например, контейнеры, пробки), стерилизуются при влажной термической (121°C, 15 мин) или сухой термической (180°C, 2 часа) для обеспечения стерильности.

V. Меры реагирования на чрезвычайные ситуации и постоянное улучшение

1. Обработка отклонения
   • В случае обнаружения превышения нормы микроорганизмов в ходе мониторинга необходимо немедленно прекратить производство, выяснить причины (например, утечка фильтра, аномалия перехода давления, нарушение правил работы персонала и т. д.), принять корректировочные меры (например, замена фильтра, усиление дезинфекции, переподготовка персонала) и возобновить производство.
2. Постоянное улучшение
   • Периодический обзор данных микробиологического мониторинга, анализ тенденций и оптимизация параметров систем очистки воздуха (например, корректировка объема воздуха, замена более эффективных фильтров).
   • Следуйте за динамикой отрасли и внедряйте новые технологии (например, новые антибактериальные покрытия, интеллектуальные системы мониторинга) для повышения уровня микроорганизма.